嘉兴市中医院泌尿外科 嘉兴市科技创新团队
浙江中医药大学附属医院 三级甲等医院
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图1
膀胱癌是全球第九大常见癌症，排于肺癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、胃癌、肝癌、宫颈癌和食管癌之后；它也是美国第五大恶性肿瘤，排在女性乳腺癌、肺支气管癌、前列腺癌、结直肠癌之后。膀胱癌在我国是泌尿系统最常见的肿瘤，也是全身十大常见肿瘤之一。2012年，全国肿瘤登记地区膀胱癌发病率为6.61/10万，列恶性肿瘤发病率的第9位。
由于一些未知原因，男性患膀胱癌的概率是女性的3-4倍，死亡率也是女性的2倍以上。
图1中手术病例标本显示，膀胱癌穿过膀胱壁向阴道前壁侵袭。病理显示该恶性肿瘤为膀胱鳞状细胞癌（SCC）。
图2
在工业化国家中，90%的膀胱癌为膀胱尿路上皮癌。之前，膀胱黏膜上皮被称为移行细胞。1998年WHO与国际泌尿病理学会联合建议用尿路上皮一词代替移行细胞一词，以区别于鼻腔以及卵巢内的移行上皮，使尿路上皮称为泌尿系统的专有名词。
膀胱鳞状细胞癌SCC是第二常见的膀胱癌类型（美国约4%，范围1%-7%；我国发病率为0.58%-5.55%）。该型膀胱癌通常与埃及血吸虫的寄生有关，故埃及地区该型膀胱癌可占到75%。另外，在一些发展中国家例如中东地区和非洲，该病较为常见。
其他类型的膀胱癌包括一些非尿路上皮肿瘤，如膀胱腺癌（1%-2%），膀胱小细胞癌（<1%）等等。其中，膀胱小细胞癌分化极差，恶性度高，进展快、转移早、预后差。
图3
国际癌症研究署（IARC）估计2012年全球范围内新增的膀胱癌病例为429793人，其中59%来自较发达地区——北美和欧洲；估计的膀胱癌死亡数量约为165084人。
在美国，过去的十年中，膀胱癌的发病率逐年轻微减少（每年减少约0.6%），然而死亡率却相对稳定。2015年，美国癌症协会（ASC）估计大约有74000名膀胱癌的新增病例，占到全美新增癌症病例的4.5%。同时，膀胱癌死亡率为16000，占到全部癌症死亡率的2.7%。
图4
在西半球国家，烟草是膀胱癌最重要的因素（40%-70%）。吸烟者比起非吸烟者罹患膀胱癌的概率高2到3或者4倍。烟草中的多环芳香烃很可能是致癌元凶。年龄也可能是一种关键性的风险因素。
其他与膀胱癌有关的恶性肿瘤包括但不限于下述几点：
●膀胱癌家族史和基因突变
●暴露于纺织品燃料、橡胶石油生产、金属、皮革加工和绘画颜料等有机化学原料的职业
●砷暴露（水污染等）
●环磷酰胺或异环磷酰胺或盆腔放疗治疗其他癌症
●慢性前列腺炎（感染）且长期置留导管
●饮水少
●长期使用吡格列酮或马兜铃酸
图5
慢性尿路感染（UTIs）和寄生虫感染也会增加膀胱癌的发病风险（且通常是SCC）。慢性炎症很可能是致癌的关键因素。
图5左侧为膀胱鳞状细胞癌SCC，典型病理变化为细胞间桥和角化珠。
图5右侧为埃及血吸虫卵及其周围大量的嗜酸性粒细胞。
图6
膀胱癌的首发症状可能包括下述几种情况：
●无痛性肉眼血尿，最常见的症状
●膀胱刺激征，常见于原位癌患者
●骨盆疼痛、下肢水肿或侧腹疼痛（不常见）
●体格检查可触及包块（罕见）
图7
诊断时询问详细的病史，进行体格检查与实验室检查，包括尿常规检查、尿脱落细胞学检查、尿培养和肿瘤标记物检查。若怀疑为肌层浸润性膀胱癌，则需要获得全血细胞计数、血生化检查和肝肾功能检查
尿脱落细胞学检查对低等级和早期的膀胱癌不敏感，但是荧光原位杂交（FISH）可以提高准确性。如果尿脱落细胞学检查为阳性，则很可能有尿路上皮恶性肿瘤。
图8
膀胱镜检查是主要的诊断方法。该检查方法可以直观地看到膀胱内的影像，精确对患处进行定位，进行病理取样或者进行乳头状肿瘤的切除。
若膀胱镜检查发现肿瘤，则可以进行诊断性经尿道电切术，从而切除肿瘤或者明确肿瘤的病理诊断和分级、分期。
若膀胱镜检查正常但尿脱落细胞学检查阳性，则考虑上泌尿道肿瘤，男性患者需考虑前列腺，准备进行输尿管镜检查。
图9
通常，影像学检查如CT或超声检查对诊断膀胱恶心肿瘤缺乏敏感性，同时也不能精准地对侵袭程度进行评估。然而，对于高等级侵袭性的实体瘤，推荐进行CT扫描或MRI。
NCCN建议在TURBT之前进行这些检查。如果发现肿瘤广基无蒂、恶性度高、有肌层浸润的可能性时需要进行CT检查。轴位图像能较好的显示浸润程度，螺旋CT多平面可以更直观地观察肿瘤起源、向周围侵犯情况及其与输尿管的关系。MRI则有助于肿瘤分期，应用增强MRI可发现正常大小淋巴结有无转移征象。在检查有无骨转移时，MRI敏感性远高于CT，甚至高于核素骨扫描。
图10
左侧图片为膀胱镜检查发现的拇指尖大小、固体、广泛的膀胱癌。星号处为膀胱镜，箭头指的是膀胱颈。
右侧图片为同一名患者的矢状面MRI增强扫描，箭头处为膀胱癌，有肌层浸润。
图11
当出现血尿或尿脱落细胞学检查阳性时，往往需要上泌尿道影像学检查。经常通过CT扫描、CT或MRI尿路造影、输尿管镜检查联合或单独使用来对上泌尿道进行评估。
必要时应当进行胸部X线检查，了解有无肺部转移。当患者出现骨痛或碱性磷酸酶水平增高时，怀疑出现骨转移并需要进行骨扫描。
PET-CT一般不作为膀胱癌的常规诊断方法。特殊情况下使用PET或PET-CT可以增加疾病评估的精准度。
图12
超声检查也是一种常用于膀胱检查的影像学检查法。但这种方法有可能错过上泌尿道的尿路上皮肿瘤和肾脏小结石。经腹诊断膀胱癌的超声检查可以同时检查肾、输尿管和腹部其他脏器，经直肠检查可以清楚地显示膀胱三角区、膀胱经以及前列腺。超声检查和其他影像学检查一样，无法诊断膀胱原位癌。
左侧图片为正常的膀胱壁肌层。右侧图片红色箭头处为膀胱颈附件的非肌层浸润性膀胱肿瘤。
图13
分级代表着肿瘤的恶性程度，与膀胱癌的复发和侵袭行为密切相关。WHO 2004膀胱尿路上皮癌恶性程度分级系统将尿路上皮癌分为四级：乳头状瘤、帝都恶性潜能尿路上皮乳头状瘤、乳头状尿路上皮癌（低级别）、乳头状尿路上皮癌（高级别）。
图14
膀胱癌的分期是判断膀胱肿瘤预后的最有价值的指标之一，可以描述出肿瘤的浸润深度以及转移情况。通常临床分期决定于患者临床检查的综合结果。一般分为非肌层浸润性膀胱癌（Tis、Ta、T1）和肌层浸润性膀胱癌（T2及以上）。原位癌Tis虽然也属于非肌层浸润性膀胱癌但一般分化较差，向及层浸润性进展的几率高，属于高度恶性的肿瘤。
图15
图片为尿路细胞癌。图中包含不同大小的侵袭性癌细胞的癌巢。
图16
如前文所言，在美国SCC通常与长期留置导尿管引起的慢性炎症（如左图）、膀胱结石或感染有关；在发展中国家，SCC通常与埃及血吸虫膀胱内寄生有关（如右图）。
图17
图中为膀胱小细胞癌的高倍镜图像。请注意那些低分化度的细胞。
图18
膀胱癌的治疗方式基于肿瘤是否有肌层浸润而不同，也要考虑到肿瘤的分期。可以单独或者联合使用下述几种治疗方法：
●手术
●灌注治疗
●化疗
●放疗
●姑息治疗
左上角图片为膀胱镜视野下膀胱颈附近的的非肌层浸润性膀胱癌。细箭头是非肌层浸润性膀胱癌，粗箭头为膀胱壁。右上角图片为同名患者进行根治性膀胱切除术时的照片。箭头所示肿瘤在膀胱颈附近。
左下角图片为膀胱镜视野下的肌层浸润性膀胱癌。粗箭头所指为肌层浸润性膀胱癌，细箭头为膀胱壁。右下角图片为同名患者进行根治性膀胱切除术时的照片。左侧箭头指的是膀胱颈，右侧箭头为肿瘤。
图19
NCI、2015 NCCN和2015 EAU膀胱癌诊疗指南都推荐根据非肌层浸润性膀胱癌（Ta、T1、Tis）危险性（复发、进展）的不同进行不同的治疗。
首要的治疗方法为TURBT。TURBT既可以切除肉眼可见的全部肿瘤，又能切除组织进行病例分级和分期。一般应完全切除肿瘤直至露出正常的膀胱壁肌层。推荐对所有非肌层浸润性膀胱癌患者在术后直接进行辅助性膀胱灌注治疗，包括膀胱灌注化疗和膀胱灌注免疫治疗，可以显著降低非肌层浸润性膀胱癌的复发率。
膀胱原位癌虽然属于非肌层浸润性膀胱癌，但是其分化差，属于高度恶性肿瘤。发生肌层浸润的概率明显高于Ta、T1期膀胱癌。CIS常与Ta、T1或肌层浸润性膀胱癌同时存在，并且是预后不良的危险因素。
图20
对于有明确治疗目的的肌层浸润性膀胱癌患者，NCI推荐的标准治疗方法包括根治性膀胱切除术及术后新辅助化疗、尿流改道术以及放化疗。可以保留膀胱者依然推荐优先进行TURBT但不推荐单纯TURBT。
根治性膀胱切除术同时行盆腔淋巴结清扫术是肌层浸润性膀胱癌的标准治疗方法，可以提高生存率、避免复发和远端转移。标准淋巴结清扫的范围是髂总血管分叉处近端，生殖股神经外侧，旋髂静脉和Cloquet淋巴结远端，髂内血管后侧，包括闭孔、两侧坐骨前和骶骨前淋巴结。扩大式淋巴结清扫术在标准式的基础上扩展到主动脉分叉处甚至肠系膜下动脉水平。对于大部分患者，推荐进行标准盆腔淋巴结清扫，对于术前或术中怀疑淋巴结转移者应考虑扩大式淋巴结清扫术。
图21
根治性手术后需要进行些术后重建。最需要进行的是尿流改道术。目前尿流改道术最常见的几种为：原位新膀胱术、回肠通道术和输尿管皮肤造口术。
原位新膀胱术可用于男女患者，首选末端回肠去管化制作的回肠新膀胱。图示为膀胱切除术后行原位新膀胱术的几个关键步骤。原位新膀胱术的缺点是可能出现尿失禁和排尿困难，需要长期导尿或间歇导尿且肿瘤容易复发。
原位新膀胱术的禁忌症有：术前发现肿瘤侵犯尿道；膀胱多发原位癌；盆腔淋巴结转移；估计肿瘤无法根治；术后盆腔局部复发可能性较大；高剂量术前放疗；复杂的尿道狭窄及生活不能自理者。女性患者肿瘤侵犯膀胱颈、阴道前壁；存在膈肌裂孔疝、腹壁疝、盆底肌松弛、子宫脱垂等影响腹压的病变时应当谨慎。
图22
根治性膀胱切除术是一种高风险的手术。围手术期并发症为28%-64%，死亡率为2.5%-2.7%。随着年龄的增加，风险也会增高。主要死因为心血管并发症、败血症、肺栓塞、肝功能衰竭和大出血。
图中为根治性膀胱切除术可能出现的并发症。早期并发症有：肠阻塞、感染、败血症、盆腔脓肿、创口开裂、肠梗阻、肠外瘘、直肠损伤。晚期并发症有：小肠梗阻、输尿管狭窄、肾结石、急性肾盂肾炎、造口旁疝、
图23
图中显示的是腹膜外输尿管皮肤造瘘术。尿流改道术的常见并发症如下：
●高氯血症代谢性酸中毒
●UTIs
●造口及造口旁疝、感染或狭窄
●尿石症
●维生素B-12缺乏症
●肾盂积水
图24
大约有77%的患者在确诊为膀胱癌后生存期达到5年以上。影响预后的主要因素为肿瘤浸润深度、肿瘤病例分级和原位癌。
下列因素会影响非肌层浸润性膀胱癌的预后：
●病灶数量
●肿瘤大小
●浸润固有层（Ta vs T1）
下列因素会增加肿瘤的恶性程度：
●分化程度低
●病灶大或多
●原位癌
图25
大部分死亡的患者都患有较高等级的膀胱癌，有更大的可能侵入肌层且浸润程度更深，并且更可能转移。图示为各期死亡所占比重和各期癌症患者的5年生存率。
本文由医脉通编译自：All Ahmad, Urinary Bladder Cancer: What You Need to Know, Medscape.
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